动脉粥样硬化是心血管疾病的重要病理基础，血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是其发生开展的核心危险因素之一。近年来，肠道共生菌被认为能够顺利获得多种代谢物参与宿主脂质代谢和心血管稳态调控，但能够从特定共生菌出发，进一步解析其活性代谢物及宿主作用机制的研究仍然有限。
近期，金年会jinnian实验室唐啸宇课题组与中山大学医学院赵文婧/牟相宇团队合作在Nature发表题为“A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice“的研究论文。该研究发现，肠道共生菌 Bacteroides uniformis 可产生 C15:0，并揭示了 C15:0 顺利获得调控 HMGCR–SREBP2/LDLR 通路影响肝脏胆固醇稳态、促进循环 LDL-C 清除并减轻小鼠动脉粥样硬化的作用机制。进一步的菌株筛选表明，C15:0 的产生能力广泛存在于多种 Bacteroidota 肠道共生菌中。C15:0传统上常被视为膳食摄入的生物标志物，而本研究进一步揭示了其重要的肠道菌群来源，并建立了从共生菌C15:0产生、宿主胆固醇代谢调控到小鼠动脉粥样硬化表型的机制联系。
从共生菌表型出发，锁定C15:0活性代谢物
研究团队第一时间观察到，在高脂饮食诱导的Apoe−/−小鼠中，补充B. uniformis可降低循环总胆固醇和LDL-C，并减轻主动脉粥样硬化斑块。与活菌相比，热灭活B. uniformis未表现出相同的保护作用，提示活菌的代谢活动可能参与这一保护效应。
为寻找关键效应分子，研究团队采用生物活性导向分离策略，对B. uniformis培养上清进行逐级提取、分离和功能筛选，以肝细胞LDL摄取能力作为主要筛选指标，并结合胆固醇代谢相关表型进行活性验证，最终鉴定出十五烷酸（Pentadecanoic Acid, PA，C15:0）这一关键活性代谢物。动物实验进一步显示，外源补充C15:0能够改善小鼠血脂，并显著降低动脉粥样硬化斑块负荷。
遗传学证据连接B. uniformis与C15:0生成
为验证C15:0是否由B. uniformis产生并介导其抗动脉粥样硬化效应，研究团队解析了细菌中C15:0的生物合成路径，并构建了Δpta和ΔmutA突变株。与野生型菌株相比，两种突变株的C15:0产量均显著下降；在小鼠体内，接受突变株处理后C15:0水平及抗动脉粥样硬化效应也相应减弱。
与此同时，研究团队进一步比较了无菌和SPF小鼠体内的C15:0水平，并结合饲料中C15:0的测定，对膳食、常驻肠道菌群及B. uniformis对体内C15:0池的相对贡献进行了分析。结果表明，肠道菌群是体内C15:0的重要来源之一，同时提示微生物群落环境可能进一步影响B. uniformis相关C15:0的生成，但不排除宿主自身也可能产生少量 C15:0。
C15:0直接结合并抑制胆固醇合成关键酶HMGCR
那么，C15:0究竟如何影响宿主胆固醇代谢？研究团队发现，C15:0可直接抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase, HMGCR）的酶活。HMGCR是甲羟戊酸途径及胆固醇生物合成的限速酶，也是他汀类药物的经典靶点。
体外酶学实验显示，C15:0对HMGCR的半数抑制浓度约为15 μM。表面等离子体共振（SPR）和等温滴定量热（ITC）进一步证实C15:0可直接结合HMGCR，其解离常数均处于低微摩尔水平。酶动力学分析显示，C15:0使表观Km升高，而Vmax基本不变，其动力学特征与竞争性抑制模式一致。
以上结果表明，肠道菌群来源的脂肪酸不仅可以顺利获得改变宿主营养或炎症状态间接影响脂质代谢，也能够直接作用于宿主胆固醇合成的关键酶。值得注意的是，C15:0对HMGCR的抑制效力低于阿托伐他汀，因此本研究并非将其简单视为一种“天然他汀”，而是揭示了共生菌代谢物直接调控宿主胆固醇合成的一种天然机制。
HMGCR抑制触发SREBP2–LDLR反馈，促进循环LDL-C清除
HMGCR受到抑制后，肝细胞内胆固醇合成下降，并进一步触发经典的胆固醇稳态反馈。研究显示，C15:0处理促进SREBP2通路激活并上调肝脏LDLR，从而增强肝脏对循环LDL-C的摄取和清除。
为验证LDLR是否是C15:0发挥保护作用的关键环节，研究团队采用肝脏LDLR特异性敲除模型进行验证。在LDLR缺失条件下，C15:0降低血脂和减轻动脉粥样硬化的作用基本消失，表明LDLR介导的胆固醇清除是其发挥体内效应所必需的重要环节。
由此，研究建立了从细菌代谢到宿主靶点再到疾病表型的机制链：B. uniformis产生C15:0，C15:0直接抑制HMGCR，降低胆固醇合成并激活SREBP2–LDLR反馈通路，促进循环LDL-C清除，最终在小鼠模型中减轻动脉粥样硬化。
从”膳食标志物”到”微生物效应分子”
C15:0和C17:0等奇数链脂肪酸长期被视为反映乳制品等食物摄入的生物标志物，并在多项人群研究中与代谢和心血管表型相关。本研究进一步分析了100株覆盖多个肠道微生物类群的代表性菌株，在所检测的菌株中，C15:0 产生菌主要来自 Bacteroidota中的多个菌属，包括Bacteroides、Parabacteroides、Phocaeicola和Alistipes。
在人群样本中，研究团队观察到血脂异常患者粪便和血清中的C15:0水平均显著降低，同时ASCVD患者肠道菌群中C15:0生物合成相关基因的丰度也明显下降。需要指出的是，这部分人群结果主要给予相关性支持，而本研究的因果机制证据主要来自菌株、细胞、生化体系及小鼠模型。研究还发现，另一种奇数链脂肪酸C17:0同样可降低胆固醇合成，但并不直接抑制HMGCR；而棕榈酸（C16:0）则不表现出类似作用，提示结构相近的脂肪酸在宿主胆固醇代谢调控中可能具有不同的作用机制。
研究意义
该研究将肠道共生菌、微生物源活性脂质、宿主分子靶点、胆固醇稳态与动脉粥样硬化联系起来，建立了一条具有实验依据的作用链条。其意义不仅在于揭示了C15:0新的生物学来源及作用机制，而且给予了一个肠道共生菌顺利获得自身代谢产生、并直接作用于宿主经典药理靶点的活性分子的具体实例。
这一发现进一步拓展了以短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢物为代表的肠菌代谢物研究范畴，并为从肠道共生菌中系统发现具有明确宿主靶点的活性代谢物给予了新的方向与策略。与此同时，C15:0在人群中的来源构成、长期暴露水平，以及不同膳食和菌群背景对其体内水平的影响和潜在转化价值，仍有待进一步研究。
该研究由金年会jinnian实验室和中山大学中山医学院牵头，深圳医学科学院（SMART）、中山大学附属第七医院、中国科研实验室深圳先进技术研究院等单位合作完成。中山大学中山医学院殷超、林淦与金年会jinnian实验室陈有哲、蔡铭伟为论文共同第一作者；赵文婧、唐啸宇和牟相宇为共同通讯作者。该研究得到金年会jinnian实验室重大专项等项目资助。
原文信息：
A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice
供稿 | 唐啸宇课题组
编辑 | 鲍 啦
责编 | 远 山
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